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【访谈】董海龙教授：脑电监测可否预防术中知晓？
The following article is from vision麻醉眼界 Author 董海龙
随着外科学的长足发展，临床麻醉的不断进步，全身麻醉在手术麻醉中的比例逐渐增加，近年来，不断有新型脑电监测设备及其监测指标应用于临床，脑电监测设备和麻醉深度管理理念也在不断普及，为了安全合理地指导脑电监测的临床应用，中华医学会麻醉学分会也修订了《术中知晓预防与脑功能监测专家共识（2014版）》相关内容，进一步推动临床医师对术中知晓及脑电监测的关注。
在本次访谈中，西京医院董海龙教授依托研究结果和指南推荐，探讨脑电监测可否预防术中知晓的问题。
董海龙 教授
西京医院
目前仍缺乏高度敏感性和特异性的脑电监测仪，有观点认为并不建议将脑电监测常规用于所有全身麻醉患者，您认为脑电监测的适应证是什么？
董海龙教授：“从个人观点来看，术中使用脑功能监测更利于患者远期预后，如有条件，建议在所有患者的全麻手术中都应当进行脑功能监测。”
个人建议，基于脑电信号的麻醉深度监测或脑功能监测应当成为全身麻醉的常规监测手段，虽然新版共识中提出的一些意见也有一定的临床依据，但应认识到造成这一观点的原因有以下几点：第一，目前仍然缺乏能够实现100%精准的麻醉深度监测仪器。尽管基于脑电技术的麻醉深度监测仪已从最早的脑电双频指数（BIS）监测逐渐发展至包括Narcotrend、Sedline、Conview等在内的多种设备与技术，为临床工作提供了巨大帮助。但是应该认识到，由于我们在机制研究上尚未完全解析麻醉后意识状态与EEG变化的内在机制，因此从某种意义上来说，现有基于EEG的深度监测手段均无法100%精确监测大脑状态。另外，国外早期也有研究显示麻醉深度监测用于预防术中知晓的效益比可能较低，但用于预防术后脑功能异常的效益比较高。时至今日，我们不会怀疑术中使用脉搏血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压、血压、心率等监测手段的必要性，但在这些监测方法的研发之初，也有一些影响监测结果准确性的干扰因素存在。第二，脑功能监测收费及医疗成本问题。这一问题也是目前影响这一技术广泛推广的重要因素，个人认为我们可以通过技术的进步来降低医疗成本，从而解决此顾虑。
事实上，如果我们按照限定的适应证条件来使用脑功能监测手段，仅将其用于老年患者、危重患者，实际上并不利于其他患者的术后并发症预防以及术后恢复，比如脑电监测应用将可减少小儿术后躁动的发生率。因此，我们还没有充分的理由去界定脑功能监测的应用范围，而是应当结合患者的实际情况考虑其适应证。总之，从个人观点来看，术中使用脑功能监测对麻醉管理的影响巨大，也将是未来实现安全、准确麻醉管理的基础，更是基于AI的智能化麻醉系统必须突破的技术瓶颈，个人建议有条件时应在所有患者的全麻手术中进行脑功能监测。
术前预防性使用苯二氮䓬类药物能够减少术中知晓的发生率，但是苯二氮䓬类药物的使用也可能导致苏醒延迟和术后谵妄（劳拉西泮）。如何在术前以及浅麻醉时预防性使用苯二氮䓬类药物？是否有最新临床证据推荐？
董海龙教授：“术前预防性使用苯二氮䓬类药物来预防术中知晓的发生已经是普遍共识，高龄高危患者术前应该慎重使用或减小剂量使用。”
这其实是个老生常谈的话题，术前预防性使用苯二氮䓬类药物来预防术中知晓的发生已经是普遍共识。术前给予小剂量苯二氮䓬类药物一方面可以预防术中知晓的发生，另一方面可以节俭其他全麻药的使用，使麻醉诱导更加平稳。由于苯二氮䓬类药物可能增加高龄患者术后谵妄（劳拉西泮）、术后认知功能障碍的风险，应该慎重使用或减小剂量使用。
关于苯二氮䓬类药物作用于大脑的研究，在2020年发表于《自然》杂志上题为“Shared structural mechanisms of general anaesthetics and benzodiazepines”的文章中取得了新进展，研究者针对γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）的膜蛋白详细结构及其和常用镇静药物的结合构象进行了研究，对苯二氮䓬类药物和其他一些药物发挥药理学效应与GABA受体不同亚基的结合位置进行了阐明，具有重要意义。这对于理解药物结合机制和设计新药产生一定的影响。
您一直致力于全麻药物作用机制以及麻醉-觉醒机制的相关研究，能否介绍一下近年来的相关研究进展？
董海龙教授：“我们的研究团队较早系统揭示了全麻药物对中枢神经系统的双向调控作用，并进一步确立食欲素（Orexin）能神经系统在全麻觉醒过程中的重要‘扳机’作用。近年来，我们与合作者发现在麻醉诱导意识消失时，去甲肾上腺素信号通过影响小胶质细胞活动状态参与意识状态转换，首次证实小胶质细胞在意识改变中的作用。”
Orexin能系统调控麻醉-觉醒过程 近年来，有关全麻药物发挥作用的神经环路研究进一步将分子层面的研究与全身麻醉下的无意识状态结合起来，目前国内外许多麻醉学及神经生物学领域的科学家致力于全麻机制相关的分子及神经环路的研究。本人所在课题组首次发现了全麻药物对中枢神经递质的双向调控作用，并且研究团队证实外侧下丘脑Orexin能神经元向基底前脑及脑干蓝斑区域的神经投射，共同介导其促进麻醉苏醒的作用，进一步证实Orexin能神经元参与的神经网络是全身麻醉状态向觉醒状态转换的重要机制。异氟醚麻醉时，Orexin通过Orexin-1受体增加皮层乙酰胆碱释放和脑电图激活，增强基底前脑Orexin信号可以显著改变脑电信号。近几年我们的一系列研究对基于orexin系统的麻醉觉醒调控网络展开了研究，已经基本阐明以orexin神经系统为“扳机”的主动觉醒网络。
PFC-DMH-Pef/VLPO下行神经环路参与全麻的调控 全身麻醉神经网络调控学说存在争议（Top-down 或 Bottom up），部分证据表明，全麻药物会对皮层产生“从下至上”的抑制作用，而我们团队的研究结果表明，这些药物通过皮层下机制发挥作用，可能有选择地刺激促进自然睡眠的网络。杨谦梓副教授在英国进行的一项研究证实了中央内侧丘脑（CMT）在意识转换中的主导作用（J Neurosci，2014）。2012年西京医院研究团队与张遐教授共同开展了内源性大麻素对神经系统调节作用的研究，该研究结果表明内源性大麻素的逆向突触调节功能可能通过作用于神经环路中的不同节点，从而发挥不同作用，调控全麻后意识恢复状态，研究者也据此绘制出以内源性大麻素为特征的前额叶皮质-下丘脑背内侧核-穹窿周围核/下丘脑腹外侧视前核（PFC-DMH-Pef/VLPO）环路（JCI，2017）。
VTA区兴奋-抑制稳态参与睡眠-觉醒稳态维持 中脑腹侧被盖区（VTA）对目标与反馈等一系列社会行为具有调控作用。VTA区有独立于VTA调控的酪氨酸能和谷氨酸能，这些神经元被认为是用来调控社会行为的重要因素。2019年1月，本人课题组与英国帝国理工Franks教授课题组在Nature Neuroscience杂志在线发表研究论文，揭示了VTA区的GABA神经元和谷氨酸神经元对睡眠与觉醒的调控机制，证明了VTA区GABA神经元对VTA区的谷氨酸神经元及多巴胺神经元产生抑制效应，维持睡眠-觉醒稳态。进一步研究发现，麻醉觉醒中，LH区Orexin神经元可以通过投射向VTA区促进觉醒。
右美托咪定作为临床常用的镇静药，其镇静作用被广泛认为是抑制了蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元从而导致全脑的去甲肾上腺素释放减少，但是其独特的易被唤醒的特点尚未研究清楚。2020年5月12日，Anesthesiology在线发表了在胡霁课题组题为“Dexmedetomidine activation of dopamine neurons in the ventral tegmental area attenuates the depth of sedation in mice”的研究，该研究首次发现右美托咪定激活了VTA多巴胺神经元，从而部分解答了右美托咪定易被唤醒的神经药理学机制（Anesthesiology，2020）。
皮层小胶质细胞活性在意识转换中的动态变化 在我们团队与美国Wu Long-jun教授合作研究发现，在清醒状态下，神经网络活动可以通过去甲肾上腺素信号通路控制小胶质细胞活动（Nat Neurosci，2019）。研究发现，麻醉状态下，小胶质细胞突起的探索范围增大、活动速率增加。进一步研究证实，神经活动是通过去甲肾上腺素在小胶质细胞上的信号通路（β2受体）控制小胶质细胞的动态。这项研究首次发现在清醒动物中神经活动控制小胶质细胞的重要证据，并进一步提示小胶质细胞活动变化参与麻醉效应，这一发现在神经免疫交互作用领域具有非常重要的意义。
以上研究结果可否进一步解释术中知晓的发生机制？我们如何将这些研究结果转化为临床应用，从而解决麻醉管理中的难点，保障患者围术期安全？
董海龙教授：“术中知晓已经不是麻醉管理的难题，我们将进一步研究麻醉药物在抑制患者觉醒的过程中对大脑产生的具体影响，从而关注患者的术后恢复，改善麻醉患者的预后。”
全国约有1.5亿人存在睡眠障碍，关于全麻药物作用机制、麻醉-觉醒机制的相关研究成果可以帮助解决睡眠研究的共同问题，从而转化为临床应用。事实上，目前随着脑功能监测、麻醉深度监测应用的普及，术中知晓已经并不是麻醉管理的难题。现下广大麻醉科医师更关注于患者的术后恢复，包括患者何时正常恢复进食进饮、下床活动，甚至进行术后精细活动等。
睡眠是机体的生理状态，麻醉从某种意义上来说是一种类似病理的状态，我们将进一步研究麻醉药物抑制觉醒、介导意识恢复的机制，从而揭示麻醉药物对手术患者大脑的具体影响，对此，我们也期待今后能够研发理想的麻醉药物，将麻醉对大脑的不良影响降至最低。没有科学内涵的学科没有未来发展的趋势，我们一定要通过研究和理念创新践行围术期医学，将麻醉学科变为麻醉科学，使得麻醉学科成为有科学内涵的学科。
《麻醉·眼界》杂志官网：
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