Dev Cell：南科大肖波团队揭示乳酸引发外周神经损伤的新机制

神经系统控制着我们的所有行为, 因此保持其结构和功能的稳定性至关重要, 但如何维持它的稳定性仍然知之甚少。先前的研究表明：神经胶质细胞产生的乳酸可以为神经元提供能量代谢支持，并且发现阻断少突胶质细胞-神经元乳酸转运过程与神经退行性病变相关。但是胶质细胞乳酸代谢的关键调控机制以及与神经元/轴突功能的关系仍不清楚。

2021年10月6日，南方科技大学生命科学学院肖波教授领导的研究小组在Developmental Cell杂志上发表了文章Rheb-regulated mitochondrial pyruvate metabolism of Schwann cells linked to axon stability，发现外周胶质细胞—施旺细胞中Rheb调节的丙酮酸—乳酸转化代谢对于维持外周神经系统轴突的稳定性非常重要。

该研究小组先前发现Rheb可以动态进入线粒体, 调控线粒体的能量代谢（详见Dev Cell | 肖波团队发现细胞调节线粒体能量代谢的新机制，为诠释细胞激活mTORC1和神经活动偶联能量代谢提供新视角），进而利用遗传学手段敲除施旺细胞中的Rheb基因，发现Rheb基因失活后会阻碍线粒体丙酮酸脱氢酶（PDH）将丙酮酸转化为乙酰辅酶A的过程，增强丙酮酸向乳酸的转化。由施旺细胞转运到神经元的乳酸将在细胞质和线粒体中迅速被代谢成丙酮酸, 参与线粒体能量代谢。本研究发现神经元乳酸摄入量的增多会导致线粒体能量代谢的增强，产生更多的活性氧（ROS），导致神经元氧化应激。氧化应激会损伤线粒体和ATP的合成，从而导致产生更多的活性氧。这种恶性循环最终导致周围神经系统的轴突退化。

为了进一步证明施旺细胞乳酸代谢增加是引起外周神经损伤的根本原因，本研究小组用药理学手段抑制乳酸生成和转运，发现能有效的阻止外周神经损伤。另外，他们还发现在施旺细胞前体细胞中敲除Rheb对施旺细胞的形成和外周髓鞘发育仅有微弱的影响，更加佐证了Rheb敲除引起的乳酸增加是引发外周神经损伤的主要原因。

乳酸可以作为能量底物支持神经元的功能，保护受损的轴突，促进轴突再生。然而本研究表明神经元长期摄入过量乳酸会造成外周神经损伤，说明乳酸对于神经元来说可能是一把 “双刃剑”。通常在疾病状态下例如糖尿病和脑衰老会出现乳酸异常增加，因此本研究可能为阐明衰老和神经退行性疾病的发病机制提供新的思路。

肖波教授和他的学生贾兰兰（第一作者，四川大学生物治疗国家重点实验室研究生，南方科技大学访问学生）构思和设计了本项研究。贾兰兰完成了大部分实验。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.013