【凯泰行研】特殊剂型之吸入剂行研及投资建议

医药荐客 2022-01-04

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凯泰资本行业研究报告

——特殊剂型之吸入剂行研及投资建议

作者：创新药投资团队

【前言】

行业研究工作一直是凯泰资本执行模式的核心。凯泰资本坚信深入的研究能赋予我们卓越的洞察力和判断力，帮助我们做出更好的投资决策。同时与众不同的研究能力是我们在行业内建立起广泛而有效的人脉连接的起点。在我们发现价值的同时，研究能力帮助我们与被投企业一同创造价值。

凯泰资本生物技术/医药组由全球知名大学/科研机构的生物学、药学、化学博士、硕士组成。并且，凯泰资本聘请资深药物发现、药物开发科学家任顾问。团队内部和顾问之间频繁交流行业信息，努力走在生物医药技术的前端，与被投企业引领产业发展。

《特殊剂型之吸入剂行研及投资建议》由凯泰资本生物医药投资团队俞广为先生、李显显先生共同撰写，欢迎大家指正与交流。

一、投资建议

1、全球哮喘患者3.58亿人、COPD患者3.84亿人，吸入剂市场规模巨大，仅国内也已形成百亿规模市场；吸入剂在药械结合、制剂研发、评价体系等环节存在一定的研发技术壁垒。随着近年来一些吸入剂重磅炸弹产品专利到期，将会给吸入剂企业释放市场机会。建议关注具有一定技术储备的吸入剂高端仿制企业。

2、近年来FDA批准的吸入剂新药以复方产品以及干粉吸入剂为主，其中复方产品具有明显的患者获益；干粉吸入剂具有无抛射剂、给药剂量高、使用方便等优点，且是吸入剂研发中最具挑战的剂型，更有利于构建技术壁垒。建议关注具有复方产品以及干粉吸入剂研发能力的企业。

3、吸入剂给药具有作用直接、起效快、以及避免肝脏的首过效应等特点，除了应用在呼吸系统疾病外，在系统性疾病给药中也有显著优势。建议关注吸入剂在镇痛、帕金森、糖尿病等领域的投资机会。

二、行业研究

（一）吸入剂基本介绍

吸入治疗介绍

吸入疗法指药物以气溶胶、干粉或雾化溶液形式通过呼吸道吸入作用于呼吸道黏膜和肺泡一种给药方法。相比常规口服剂型来说，吸入剂型具有以下优势：

作用直接：吸入给药多用于呼吸道和肺部疾病，尤其对于哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）来说，吸入的方式与常规口服相比，药粉可更直接地接触目标器官和组织（气管和肺部）；
起效迅速：快如速效β2受体吸入剂福莫特罗进入体内之后，起效最快仅需要3-5分钟；
所需药物剂量小：由于肺泡的药物吸收效率较高，多数吸入剂当中单剂量API含量均为mg或者10mg级别，片剂API剂量多为10mg或者100mg级别；
全身不良反应小：基于上述三点，API进入体循环当中的用量相比常规口服要小的多，而目前哮喘和COPD药物部分含有激素，因此该优势使得临床使用当中，吸入剂的优先级更高于常规口服用药。

吸入剂的分类

全球上市的上百个吸入剂可大致分为干粉吸入剂，气雾剂（定量吸入剂），喷雾剂和吸入溶液[1]。市场占比：40%（干粉）、15% (气雾）和45%（吸入溶液），喷雾剂以鼻喷剂为主，市场份额相对较小。以下为各类剂型的简介和优缺点分析。

表1.各类吸入剂型总览

干粉吸入剂（dry-powder inhaler , DPI）相比于气雾剂来说，不再使用推动剂溶解药粉，药粉直接储存在胶囊或者储库当中[2]。使用之时，药粉通过患者自身吸力进入体内，因此免去了呼吸与外界动力配合的问题。但是，干粉吸入依赖患者自身呼吸能力，因此严重受限患者不适合使用，同时干粉吸入器当中的药粉未使用之时需保持以颗粒形式悬浮存在，吸入之后要尽可能沉积在肺部底部，因此对于粉末粒径等理化参数要求高，因此干粉吸入剂研发为吸入剂当中难度最高。

干粉吸入剂配套装置形态多样，其区别主要在于装置可重复使用性及所用干粉的储存方式。以下为常见干粉吸入剂及装置形态[3]：

定量吸入剂[4]（气雾剂，Metered dose inhalers, MDI）作为吸入剂当中的常见剂型，目前每年全球处方量达到5亿，当中所储药物在惯常状态下溶解于推进剂当中，由于保持推进剂形态需要高压，因此除了在药液当中加入赋形剂之外，药液还需如下图所示储存在铝制或钢制小罐（canister）中。在按压的过程当中，单剂量的药液流入喷嘴之时接触大气，迅速失压，推进剂快速气化，推动药物颗粒随患者呼吸进入气道。传统的气雾剂常使用氟利昂（氯氟烃类化合物）作为推进剂，考虑到对于大气的负面影响，从上世纪90年代开始，该类推进剂已经逐步更换为氢氟链烷助推剂（FDA对此有强制官方要求）。但是目前公众，尤其是患者，对于氢氟链烷助推剂带来的仿制药和新药的价格抬升，以及其治疗效果是否与氟利昂等价仍存有争议。下图为定量吸入器装置基本结构介绍及其外观[5-6]：

定量吸入剂最大的特点是药粉喷出装置时，原本存在动力，因此对于原先呼吸功能较弱的患者，药粉更易达到肺部深处，但是患者的吸气动作需配合按压气雾剂的动作，防止药粉被吹出，同时需配合预先呼气、吸入后闭气等动作保证用药成功。患者需要作充分的用药前培训加之训练才可熟练使用该类制剂。

雾化器（或称作雾化仪，Nebulizer）可作为上述两类产品的补充，其便携使用方面虽不如上述两种产品，但是由于设备可以持续产生雾化药液，患者无需事先训练，即使呼吸功能有限制也可使用。该类治疗剂型主要技术点在于设备，常见的雾化仪类型和图片如下所示[7-8]：

表2.目前市场上的雾化仪器分类

除上述常见剂型之外，软雾吸入剂（Soft Mist Inhaler，SMI）作为近年来新出剂型，可主动喷雾，无需通过患者吸气配合给药，同时给药时间延长，便于药物更充分地沉积在肺部。但是该类产品目前价格较为昂贵。2014年勃林格殷格翰公司将思力华软雾型（商品名：能倍乐）引进中国，相比传统吸入装置的喷雾持续时间短（仅为0.2秒-0.3秒），很多协调能力差的患者无法充分吸入的问题，能倍乐的吸入时间达到1.2秒，无需推进剂，保证了药物在肺部的高效沉积，达到51.6%[9]。不过由于装置复杂性，SMI装置造价显著高于DPI和MDI。下图为SMI装置结构列示[10]：

鉴于上文所述吸入剂和呼吸道疾病之间的密切联系，下面分别为常见的COPD和哮喘治疗吸入剂罗列，及两类疾病的策略总结，其中吸入剂治疗方式被加粗标注[11-12]：

表3.COPD患者常用治疗药物（2019年GOLD推荐）

表4.哮喘患者长期治疗指南（2018年GINA推荐）

由上表可见，吸入剂在呼吸道疾病当中的重要性，而仅哮喘和COPD两种疾病患者基数已经十分庞大，因此，吸入剂行业潜力庞大。

吸入剂研发挑战

吸入剂研发难点众多，分布在研发的各个环节，包括临床前分布体外评价体系建立困难，制剂研发困难，临床试验当中药物代谢动力学参数获取困难等。

由于吸入剂产品由药物和器械两部分组合而成，因此在产品设计过程当中，需重点考虑药械合一的因素，即某一固定剂型配方必须和某一特定装置结合，才保证产品的药代动属性达到预设状态，因此要求吸入剂研发企业不但要有药物研发深厚的技术积累，并且企业还需要拥有流体力学、工业制造的经验，装置设计和药剂两者需动态调整。

制剂研发方面，影响药物进入呼吸道的属性主要包括3个方面[11]：

第一药物颗粒粒径影响到在肺部整体和局部的分布，用参数质量中位空气动力学粒径（the mass median aerodynamic diameter, MMAD）来衡量,该数值越小（<10μm，一般达到2-5μm）则表示药物颗粒越容易沉积在肺部深部直达肺泡；

第二喷雾速度同样会影响到药物的肺部沉积，部分MDI使用时药物喷射速度过快，加之患者呼吸配合不佳，极易导致大量药物黏附到咽喉、气道等部位而非沉积进入肺部，导致临床效果不足；

第三是装置内部阻力决定患者用药时吸入的最大速率，此处颇为考验研发团队对于装置流体力学的理解，需依此对装置设计进行调整。另外，团队需要根据患者对吸入剂临床使用情况进行及时反馈和调整。

对于MDI来说，现实的推进剂很难同时具有溶解药物活性成分，阻燃阻爆，在药液减少时仍能够维持气相压力恒定，使用时给药时间足够等特性，所以若要使药物可以在容器中溶解，配方设计时必须考虑到助溶因素；若无法挑选到合适的推进剂溶解药物活性成分，则药液以悬浮液形式存在，配方选择时必须考虑到药液在长期存放之后仍能保证药物分布均匀。对于DPI来说，药物本身就是以粉雾形式存在于容器当中，无论是MDI还是DPI，粒径都会影响药物在体内的沉积，因此药物粒径控制是两种制剂均需要考虑的问题。目前存在药物制粒技术包括研磨制粒法、喷雾干燥法，除此之外，超临界流体法也在探索过程当中。研磨制粒法为目前常用的制粒技术，又可分为球磨法和流体能磨法，其操作工艺成熟，但是该种方法属于机械制粒，会影响到药物颗粒的结晶，同时制粒粒径范围稍大，颗粒不太规则。喷雾制粒法是将药物预先溶解在合适溶剂当中，然后快速喷出进行热烘干。此法制粒药物颗粒规则，粒径范围窄，但是技术相对复杂，并且需要注意特殊药物（如大分子药物）是否会遇热变性，喷雾制粒法目前在国内掌握企业较少。超临界流体法目前产业化还不成熟，有多种方式可以利用超临界流体进行制粒，包括利用超临界流体的快速膨胀，或将其作为反向溶剂，又或是使药物从气相溶液中沉淀出颗粒。

（二）吸入剂市场

已获批吸入剂药物

下表为FDA批准上市的的吸入剂新药，从统计结果来看，近十年来FDA批准的吸入剂产品有一半以上均为干粉吸入剂。结合COPD和哮喘的治疗策略和下述市场情况来说，不难看出，干粉吸入剂正在成为吸入剂研发的主要方向之一[13-14]。

表5.十年来FDA批准上市的吸入剂新药

复方制剂也是近年来获批吸入剂新药的主要类型之一。以GSK的Breo Ellipta（氟替卡松+维兰特罗）为例。从一项2254病人参与的临床实验结果来看，复方制剂能够更好的改善患者的肺功能。同时，与单方相比，没有引起额外的副作用[15]。下图分别为患者使用单方和复方之后药效和不良事件情况（指标为秒用力呼气量FEV1）对比：

市场销售情况

全球吸入剂市场情况

从吸入剂获批情况来看，哮喘和COPD是目前产品最集中的适应症，2011 年全球哮喘、COPD 治疗药物中吸入剂药物占比80%以上。全球哮喘防治创议（GINA）和慢阻肺疾病全球防治创议（GOLD）均推荐使用吸入给药防治哮喘与COPD。欧美超过90%的哮喘和COPD病人采用吸入疗法，而中国接受吸入治疗的患者比例不足50%。

哮喘是多细胞参与的气道的一种慢性炎症性疾病，疾病的发作、进展和炎症机理都表现出一定的异质性。哮喘是一个严重的全球健康问题，全球所有年龄段的人都有可能受到这种慢性气道疾病的影响，给人们的生产生活带来严重影响，有时甚至是致命的[15]。近几十年来，随着城市化和工业化的发展，哮喘的发病率呈指数增长，现在被认为是全球公共卫生问题。根据2015年Global Burden of Disease（GBD）研究报告，哮喘是最常见的慢性呼吸系统疾病，估计患者约有3.58亿[16]。过去50年哮喘发病率显着增加，在某些地区，哮喘的患病率甚至高达15-20％[17]。世界卫生组织通过对现有数据的推断，预测到2025年全球会新增1亿哮喘患者[18-19]。据预测，我国哮喘患者约3000万人，且哮喘死亡率高于其他国家。

COPD常表现为气道狭窄或者气道痉挛，伴有咳嗽、气短或呼吸困难、喘息或胸闷。根据GBD研究测算，2015年全球COPD患者约为3.84亿人，每年有320万人死于COPD疾病。在中国，COPD的患病率高达8.2%，其中男性患病率远高于女性（男性12.4%，女性5.1%），COPD已上升至第三大死因[20]。

从全球市场来看，GSK、AstraZeneca和BI占据了主要市场份额。以GSK为例，仅吸入剂产品2016年、2017年、2018年分别为GSK带来了76.08亿美元、71.22亿美元和75.38亿美元的收入[21]。下表列举了几款主要吸入剂产品的销售情况，从中可以看到吸入剂领域有许多十亿美金以上销售额的产品，证明这一领域存在巨大的临床需求。新药上市后（如Breo Ellipta）可以形成较好的销售增长。从销售额来看，干粉吸入剂也占据了主要的市场份额[22-24]。

表6. 主要吸入剂产品市场情况

巨大的市场份额也吸引着仿制药的进入，但由于吸入剂存在较高的研发壁垒，与其他剂型产品（片剂、胶囊等）相比较，仿制药获批上市的数量远远低于其他剂型产品。因此原研药即使专利到期后，销售额也不会出现断崖式下跌的情况。这也使得吸入剂的仿制药市场没有那么拥挤，对比如此广阔的市场空间，我们判断吸入剂仿制药还是存在非常大的市场机会的。以GSK原研产品Flonase为例，产品于1994年10月上市，顶峰时期单个产品销售额达到9亿美元，后专利在2006年到期。专利到期后，Roxane，Apotex，Hi-Tech，Wockhardt的仿药产品分别于2006年、2007年、2008年和2012年获得FDA批准上市销售。Hi-Tech作为第三家获批上市的仿制药产品，销售额也实现了稳健的增长，产品在上市后第三年实现约1亿美元的销售额。

我国吸入剂市场情况

根据IMS数据统计，样本医院吸入剂（院外治疗）市场规模约为50亿元，则国内吸入剂市场规模应不少于100亿元。考虑到目前国内接受吸入剂治疗的患者不足50%，与欧美90%的治疗比例相比，国内的吸入剂市场规模还有很大成长空间。

目前国内市场上的吸入剂药品还是以外资企业为主，阿斯利康的信必可和普米克、GSK的舒利迭以及勃林格殷格翰的思力华等都是国内畅销的产品。国内企业已形成销售规模的为正大天晴，正大天晴速乐于2006年获批上市，销售价格约为原研药物2/3，近几年销售额增长非常显著，产品2017年销售额为4.1329亿元，2018年截至第三季度销售额已实现3.84亿元，同比增长23.2%[25]。这也证明，在保证产品质量的前提下，国产吸入剂企业也是可以在市场占有一席之地的。

吸入剂未来发展趋势

高端仿制药方向

从FDA近几年来批准的吸入剂新药产品来看，新分子的获批数量非常少。英国上市公司Vectura作为吸入剂领域研发领先企业，2018年宣布暂缓了新分子管线VR942和VR588的研发工作，将重心放在低风险的仿制药管线上[26]。

基于对国内患者和吸入剂现状的分析，我们认为国内吸入剂市场非常具有投资价值。一方面吸入剂由于药械结合的特性以及独特的评价体系而具有很高的技术壁垒，另一方面，国内的吸入剂市场一直保持高速的增长，目前参与者主要是外资企业。具有一定研发能力的国内企业，前期通过开发吸入剂高端仿制药，未来可以凭借价格优势获取一定市场空间。随着舒利迭、思力华、信必可、普米克等产品专利保护已经或即将过期，将会有一大波机会释放给国内吸入剂企业。

创新方向

目前吸入剂的创新研发方向主要包括复方产品、剂型改良新药和新适应症如系统性疾病等。其中复方制剂是大型药企比较偏好的策略，一方面患者可以从复方制剂的使用中获益，提升治疗效果，另一方面复方也增加了仿制的难度，便于进一步巩固市场。

在面对吸入剂高技术壁垒的仿制难题下，剂型改良产品不失为吸入剂开发不错的选择。以舒利迭产品为例，GSK于2000年将舒利迭推向市场，2010年产品专利到期后，Hikma、Sandoz、Mylan、Teva等纷纷开展了舒利迭的仿制，但历经多年研发屡屡碰壁。后Teva独辟蹊径，通过开发新剂型药物的方式，避开仿制药研发的难题，通过开展临床实验的方案将AirDuo于2017年推向了市场，而Mylan的仿制药方案直到2019年1月才被FDA批准上市。因此，这一策略也可以借鉴用来进行吸入剂产品的开发。

吸入剂在新适应症领域的拓展也值得关注。吸入剂给药方便、起效快以及避免肝脏首过效应等优势也在不断促使人们探索在系统性疾病应用的可能，如开发糖尿病、帕金森、精神分裂症、镇痛等产品[27-29]，其中中枢神经系统领域的应用尤其具有想象空间。2018年FDA批准了Acorda Therapeutics, Inc.的吸入式左旋多巴胺制剂INBRIJA（CVT-301），用于关闭期帕金森病人的过渡治疗。INBRIJA通过肺部给药能够快速达到血药峰值，在一项114例病人临床实验中，连续用药12周后，根据Unified Parkinson’s Disease Rating Scale的打分结果（下图），实验组患者症状得到了显著改善（p=0.009）。安全性方面主要关注药物对肺呼吸功能的影响，在一组161例病人参与的临床实验中，实验组与对照组病人肺呼吸功能（FEV1、FVC）无显著差异（下表）。在一项为期12个月、127例病人参与的临床实验中，INBRIJA实验组与对照组的FEV1也无显著差异，证明了良好的安全性。INBRIJA的成功上市证明了吸入剂在CNS系统应用的可行性，未来可以充分借助吸入剂给药方便、起效快的优势开发镇痛药物等方向，不断拓展吸入剂的市场[30-31]。

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